低血糖事件是大多数1型糖尿病患者和很多晚期2型糖尿病患者治疗中的限制性因素。它通过抑制反向调节、诱发无警觉低血糖，使机体产生复发性低血糖（RecurrentHypoglycemia, RH）[1]的恶性循环。反向调节激素，特别是胰高血糖素和肾上腺素[2]，通过作用于外周靶器官，即肝脏、白色脂肪组织（WAT）和骨骼肌等，促进内源性葡萄糖产生（EGP）并抑制葡萄糖清除来纠正低血糖。众所周知，β细胞胰岛素分泌相对不足和外周组织器官胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的两大病理生理特点。同理，低血糖时反向调节激素的分泌水平和外周靶器官的敏感性，决定了机体的反向调节能力。迄今为止，大多数低血糖相关研究主要集中在阐明反向调节激素分泌缺陷的机制上。然而，RH是否以及如何改变外周靶器官对反向调节激素的敏感性却鲜有报道且作用并不明确[3,4]。 

  2022年9月，南京医科大学附属逸夫医院刘煜教授、李阳阳主治医师课题组（第一作者为南京医科大学基础医学院青年教师刘泽健博士）在Metabolism杂志上在线发表了题为Recurrent hypoglycemia increases hepatic gluconeogenesis without affecting glycogen metabolism or systemic lipolysis in rat的文章，首次揭示了RH诱导的外周代谢器官的适应性改变及其在低血糖反向调节中的作用。

论文研究者发现RH不影响肝脏或骨骼肌中的糖原代谢，但通过刺激反向调节激素GPCR信号、上调糖异生关键酶FBP1和增加单羧酸转运蛋白MCT1表达以促进乳酸摄取等方式增强了肝脏糖异生能力。尽管反向调节激素GPCR信号通路在内脏WAT中亦被增强，但在禁食或者肾上腺素刺激下的全身脂解水平保持不变；相反，内脏WAT中的脂肪酸转运蛋白FATP1表达升高，成脂能力有了显著增强，这有助于解释临床上常见的强化治疗导致患者体重增加的现象。此外，RH通过上调内脏WAT葡萄糖转运蛋白GLUT4增加了机体胰岛素敏感性，加速了血糖清除速率，这也是论文作者提出的RH诱发低血糖发生的另一条新机制。

综上所述，这项研究表明：频繁发生低血糖事件会导致外周代谢器官内、与葡萄糖反向调节密切相关的生化通路发生适应性变化，从而改变机体对反向调节激素的敏感性。文中的发现有助于解释当前糖尿病管理治疗中遇到的一些尚未澄清的问题，因此具有较高的临床意义。更为重要的是，研究结果将有助于新的低血糖防治策略的构思，如靶向脂肪组织GLUT4、FATP1的抑制剂等，以减少低血糖发生频率，减轻与胰岛素强化治疗相关的副作用，如体重增加等。 

本项目研究获得国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省双创博士基金、江苏省高校自然科学基金等项目的资助。研究期间，得到了南京医科大学江苏省人类功能基因组学重点实验室主任韩晓教授的大力支持。